龚流柱课题组: 钯催化1,4-二烯与甘氨酸席夫碱的烯丙基碳氢键不对称烷基化反应

中国科学技术大学龚流柱教授等发展了手性钯-亚磷酰胺配合物催化的甘氨酸席夫碱与1.4-二烯的高区域和对映体选择性烯丙基碳氢烷基化反应。该反应条件温和，底物适用范围广，以较高收率与高的区域和立体选择性得到一系列手性β-二取代α-氨基酸衍生物。

手性β-二取代-α-氨基酸是一类重要的分子结构单元，在有机合成、药物化学和生物化学中应用广泛，例如可以作为化学探针来研究特异性多肽的结构与活性的构效关系。目前化学家们已经发展出了多种不对称合成这类手性分子的方法，其中过渡金属催化的甘氨酸席夫碱的不对称烯丙基烷基化反应是一种高效且具有很大应用价值的合成方法(图 1a)。但是传统的烯丙基烷基化反应需要使用活泼的烯丙基试剂，不可避免地需要预先引入离去基团，增加了额外的官能团转化和相关的后处理过程，从而降低了整体的合成效率。

图1 过渡金属催化不对称烯丙基烷基化反应合成β-支链α-氨基酸

基于钯催化的烯丙基碳氢键活化，可以用简单易得的烯烃作为烯丙基试剂，提高了烯丙基取代反应的步骤经济性。近些年来，龚流柱课题组一直致力于钯催化烯丙基碳氢键的不对称官能团化反应研究，发展出钯/手性磷酸和手性亚磷酰胺-钯配合物等催化剂体系，成功实现了α-烯烃烯丙基碳氢键的不对称氧化、胺化和烷基化反应(Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 12218; J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 12732; Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 16032; J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 14354; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58,16806; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 10616)。最近龚流柱课题组与浙江大学洪鑫课题组合作详细研究了手性亚磷酰胺-钯配合物催化的α-烯烃烯丙基碳氢键的不对称烷基化反应机理(J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5824)。实验和DFT计算结果表明在反应过程中α-烯烃和苯醌可以同时配位到手性亚磷酰胺-零价钯配合物上，生成配位不饱和的零价钯配合物活性中间体（图 1b）。该中间体通过质子和电子对协同转移过程使α-烯烃烯丙基碳氢键断裂，生成具有亲电性的π-烯丙基钯中间体，然后与不同的软亲核试剂反应形成烯丙基碳氢键烷基化产物。反应的区域选择性和双键顺反选择性和亲核试剂的结构密切相关。其中，亲核试剂的几何构型及与钯的配位能力是影响反应区域选择性和双键顺反选择性的主要因素。在这些前期工作的基础上，龚流柱课题组发展了1,4-二烯与甘氨酸席夫碱的烯丙基碳氢键不对称烷基化反应，为合成含有Z-式双键的手性β-二取代-α-氨基酸衍生物提供了高效方法(图 1b)。

首先以甘氨酸席夫碱1a和1,4-二烯2a作为底物，以磷酸钾作为碱和百里醌作为氧化剂进行条件筛选。用3，3’-二取代的BINOL型手性亚磷酰胺L1-L4作为配体，反应都可以顺利进行，得到Z-式烯基取代的氨基酸酯3a。反应的非对映选择性和立体选择性在一定程度上依赖于手性亚磷酰胺配体的N-取代基的变化。该反应对碱敏感，除使用碳酸钾得到一定产率外，三乙胺、醋酸钾、碳酸铯等作碱时，反应的收率都在10%以内。使用大位阻氧化剂，如2,5-叔丁基苯醌可以减少副反应的发生，进而提高反应收率。在反应结束后，将混合物用15%柠檬酸水解，然后加入苯甲酰氯和氨基酸酯发生酰化反应，得到更加稳定的产物4a，它的Z / E-和立体选择性与3a相比没有改变（表1）。

表1 反应条件筛选

在最优反应条件下，作者首先对甘氨酸席夫碱的底物范围进行了考察。二苯亚甲基甘氨酸苄基酯1b和二苯亚甲基甘氨酰胺1c-e都能以较高的收率和很高的对映选择性得到目标产物4b-4e，而且区域选择性比二苯亚甲基甘氨酸酯1a-1b参与的反应更高。作者随后对1,4-二烯底物的范围进行了考察，发现烷基和芳基取代的1,4-二烯都可以适用于此类反应。直链、支链或者卤素取代的烷基二烯都能以高的非对映选择性和立体选择性生成目标产物。另外，芳基取代1，4-二烯的芳环上取代基的电子性能和位置对反应的立体选择性影响不大，但是当芳基取代基的对位是甲氧基和氯时，反应的区域选择性略有降低（表2）。

表2 不对称烯丙基碳氢烷基化反应的底物拓展

如图2所示，此类反应还可用于其它功能分子的合成。在最佳反应条件下，把甘氨酸席夫碱1a和1,4-二烯2m的反应放大到1 mmol，也可顺利生成烷基化产物3q。用15%柠檬酸水溶液水解3q生成伯胺，随后与Weinreb酰胺发生分子内胺交换反应形成内酰胺5，两步总收率为51%，非对映选择性和Z/E比例均大于20:1。用硼氢化钠（NaBH₄）还原六元环内酰胺骨架上的甲酯，得到伯醇，再和叔丁基二苯基氯硅烷反应保护伯醇，最后用Pd/C催化氢化顺式1,3-二烯，三步以31％总收率，90％ee的对映选择性得到可用于合成吲哚唑烷223V的关键中间体6。

图2 手性内酰胺6的不对称合成

在之前的研究基础上，他们提出了该反应可能的机理（图3）。首先，烯烃、2,5-二叔丁基苯醌、零价钯以及手性亚磷酰胺配体形成配合物I，然后经过质子和电子对协同转移过程（TS-2）断裂烯丙基碳氢键，生成烯丙基钯中间体II。随后中间体II与甘氨酸席夫碱1a发生转金属化反应，得到可相互转化的π-烯丙基钯中间体III和IV的混合物。在这两个中间体中，席夫碱的羰基氧与π-烯丙基钯配合物的钯配位。亲核试剂1a通过球内过渡态模型（TS-3）进攻π-烯丙基钯中间体，得到与实验结果吻合的Z/E-选择性和立体化学选择性。由于二苯亚甲胺基基团与配体上芳基取代基的空间排斥，使其远离亚磷酰胺配体，促使甘氨酸席夫碱从Si面进攻S-顺式π-烯丙基钯中间体IV，得到（R，S）构型的产物3，以及再生的零价钯配合物。

图3 不对称烯丙基碳氢烷基化反应的可能机理

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。博士研究生王天赐为文章的第一作者，龚流柱教授为通讯作者，汪普生特任副研究员为共同通讯作者。详细内容见：Tian-Ci Wang, Pu-Sheng Wang*, Liu-Zhu Gong*. Palladium-catalyzed Asymmetric Allylic C–H Alkylation of 1,4-Dienes and Glycine Schiff Bases. Sci. China Chem., 2020, doi: 10.1007/s11426-019-9687-1。

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作者简介

龚流柱  中国科学技术大学教授，博士生导师。1993年毕业于河南师范大学化学系，1996年在中国科学院成都有机化学研究所获硕士学位，2000年获中国科学院化学研究所理学博士学位。2000-2005年在中国科学院成都有机化学研究所工作，先后任助理研究员、副研究员和研究员。2006年1月至今任中国科学技术大学教授。2003年获得国家杰出青年基金资助，2007年被聘为教育部长江学者特聘教授。主要从事手性有机小分子催化，有机小分子/金属联合催化和天然产物全合成研究。

汪普生  中国科学技术大学特任副研究员。2010年在中国科学技术大学获得学士学位，2015年在中国科学技术大学获得博士学位，师从龚流柱教授。2015-2017年在合肥微尺度物质科学国家研究中心从事博士后研究。2018年任中国科学技术大学化学与材料科学学院特任副研究员，主要研究领域为过渡金属催化的不对称碳氢键官能团化反应和不对称光化学合成。

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